Эффекты и эффективность:
Различные лекарственные формы бусульфана имеют разные показания. Таблетки бусульфана: используются в хронической фазе хронического миелолейкоза и не эффективны для пациентов, у которых отсутствует филадельфийская хромосома Ph1. Его также можно использовать для лечения хронических миелопролиферативных заболеваний, таких как эссенциальная тромбоцитемия и истинная полицитемия. Инъекция бусульфана: используется в сочетании с циклофосфамидом в качестве схемы предварительного лечения перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников при хроническом миелолейкозе.
Применение и дозировка:
Обычная дозировка бусульфана для взрослых: хронический миелолейкоз, общая суточная доза 4-6 мг/м2, 1 раз в сутки. Если количество лейкоцитов упадет до 20×109/л, препарат следует прекратить при необходимости. Или давайте поддерживающую дозу 1–2 мг ежедневно или через день, чтобы поддерживать количество лейкоцитов на уровне около 10×109/л. Инъекцию бусульфана следует вводить через центральный венозный катетер, каждая доза требует инфузии в течение 2 часов один раз каждые 6 часов в течение 4 дней подряд, всего 16 раз. Циклофосфамид вводили внутривенно в дозе 60 мг/кг в течение 1 часа один раз в день в течение 2 дней, за 3 дня до трансплантации костного мозга, через 6 часов после 16-й дозы этого препарата. Всем пациентам следует профилактически назначать фенитоин, поскольку известно, что бусульфан проникает через гематоэнцефалический барьер и вызывает эпилепсию. Фенитоин снижает AUC бусульфана в плазме на 15%; другие противосудорожные средства могут увеличивать AUC бусульфана в плазме, тем самым повышая риск веноокклюзионного заболевания печени или эпилепсии. Если необходимо использовать другие противосудорожные средства, следует контролировать воздействие бусульфана в плазме. Противорвотные средства следует назначать перед первым началом и продолжать на протяжении всего периода лечения по определенному плану. Клиренс этого продукта наиболее предсказуем, если его вводить в соответствии с калиброванной идеальной массой тела. Если доза этого продукта рассчитывается на основе фактической массы тела, идеальной массы тела или других факторов, это может привести к значительным различиям в клиренсе у худых, нормальных и тучных пациентов. При формировании схемы предварительной подготовки к трансплантации костного мозга или клеток-предшественников периферической крови доза этого препарата для взрослых обычно составляет 0,8 мг/кг, принимая наименьшее значение идеальной массы тела или фактической массы тела, и вводят ее один раз каждые 6 часов в течение 4 дней подряд (всего 16 раз). Пациентам с ожирением или крайне ожирением этот продукт следует назначать в соответствии с калиброванной идеальной массой тела. Формула расчета идеальной массы тела (ИВТ) следующая (рост см, вес кг): ИМТ (кг, мужчины) = 50 + 0,91 (рост см-152), ИМТ (кг, женщины) = 45 + 0,91 (рост см-152). Формула калиброванной идеальной массы тела (AIBW): AIBW = IBW + 0,25 (фактическая масса тела – IBW).
Неблагоприятные реакции:
Таблетки бусульфана могут вызывать подавление функции костного мозга. Общими симптомами являются гранулоцитопения и тромбоцитопения. Тяжелые случаи требуют своевременной отмены препарата. Длительное применение или чрезмерное употребление препарата может вызвать фиброз легких. У женщин могут наблюдаться пигментация кожи, гиперурикемия и сексуальная дисфункция, феминизация мужской груди, атрофия яичек, нерегулярные менструации. Катаракта, мультиформная эритема, сыпь и узелковый полиартериит являются редкими побочными реакциями. Были отдельные сообщения об эпилептических припадках после приема высоких доз; эндокардиальный фиброз и соответствующие симптомы; и редкая печеночная венозная атрезия. В следующем разделе инъекции бусульфана описаны клинически значимые нежелательные явления в клинических исследованиях этого продукта, независимо от того, вызваны ли они данным препаратом. Гематологическая система: При соблюдении рекомендуемого режима дозирования у 100% пациентов возникает глубокая угнетение функции костного мозга, тяжелый агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия и т. д., поэтому во время лечения до выздоровления необходимо контролировать показатели крови. Желудочно-кишечный тракт. Желудочно-кишечная токсичность очень распространена и обычно считается связанной с приемом лекарств. Лишь немногие из них классифицируются как тяжелая токсичность. В клинических исследованиях аллогенной трансплантации 92% пациентов испытывали легкую или умеренную тошноту, 95% пациентов испытывали легкую или умеренную рвоту и 7% испытывали тяжелую тошноту через 28 дней после трансплантации. В клинических исследованиях аллогенной трансплантации частота рвоты во время введения этого продукта (от 7 дней до трансплантации до 4 дней до трансплантации) составляла 43%. Стоматит 3-4 степени возникал у 26% больных, эзофагит 3 степени – у 2%. Диарея 3-4 степени наблюдалась у 5% пациентов в аллогенном исследовании, а диарея от легкой до умеренной степени наблюдалась у 75%. Легкие и умеренные запоры наблюдались у 38% пациентов.и непроходимость кишечника наблюдалась у 8% пациентов и была тяжелой у 2%. Легкая и умеренная диспепсия наблюдалась у 44% пациентов. Гематемезис возникал у 2% пациентов. Панкреатит возник у 2% пациентов. Легкий или умеренный дискомфорт в прямой кишке наблюдался у 24% пациентов. Тяжелая анорексия наблюдалась у 21% пациентов, а легкая и умеренная – у 64% пациентов. Печень. Гипербилирубинемия наблюдалась у 49% пациентов в исследовании аллогенной трансплантации стволовых клеток. Гипербилирубинемия 3 или 4 степени наблюдалась у 30% пациентов в течение 28 дней после трансплантации, из них 5% были опасными для жизни. Гипербилирубинемия была связана с реакцией «трансплантат против хозяина» у 6 пациентов и с веноокклюзионной болезнью печени у 5 пациентов. Повышение уровня SGPT 3/4 степени наблюдалось у 7% пациентов. Легкое или умеренное повышение уровня щелочной фосфатазы наблюдалось у 15% пациентов. Легкая и умеренная желтуха наблюдалась у 12% пациентов, а гепатомегалия – у 6%. Веноокклюзионное заболевание печени. Веноокклюзионное заболевание печени (ВОБД) является потенциальным осложнением предтрансплантационного кондиционирования. Реакция «трансплантат против хозяина». В аллогенных исследованиях реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) наблюдалась у 18% пациентов; 3% были тяжелыми, 15% – легкой и средней степени тяжести, а тяжелые случаи могли быть опасными для жизни. Отеки: у 79% пациентов наблюдались те или иные формы отеков, гиперволемии или увеличения веса; все явления были зарегистрированы как легкие или умеренные. Инфекция/лихорадка: у 51% пациентов наблюдалась одна или более инфекций. У одного пациента была фатальная пневмония, при этом пневмония была опасной для жизни у 3% пациентов. Лихорадка наблюдалась у 80% пациентов, у 78% она была от легкой до умеренной, а у 3% – тяжелой степени. Озноб отмечался у 46% пациентов. Сердечно-сосудистая система. Легкая и умеренная тахикардия наблюдалась у 44% пациентов. Семь пациентов (11%) впервые сообщили об этом во время приема этого продукта. Другие аритмии были от легкой до умеренной степени тяжести и включали аритмии (5%), фибрилляцию предсердий (2%), желудочковую экстрасистолию (2%) и блокаду третьей степени (2%). Легкий или умеренный тромбоз возник у 33% пациентов, все из которых были связаны с центральными венозными катетерами. Гипертония наблюдалась у 36% пациентов, в том числе 3/4 степени у 7%. Гипотония наблюдалась у 11% пациентов, 3/4 степени – у 3%. Умеренная вазодилатация (приливы крови или горячие точки) наблюдалась у 25% пациентов. Другие сердечно-сосудистые события включали гипертрофию миокарда (5%), легкие электрокардиографические нарушения (2%), левожелудочковую недостаточность 3/4 степени (1 пациент, 2%) и умеренный перикардиальный выпот (2%). Большинство из этих событий были зарегистрированы после применения циклофосфамида. Легочные органы: легкая или умеренная одышка наблюдалась у 25% пациентов, тяжелая — у 2%. Тяжелая гипервентиляция возникла у 1 пациента (2%); у остальных 2 пациентов (3%) была легкая или умеренная степень тяжести. Легкий ринит и легкий или умеренный кашель отмечались у 44% и 28% пациентов соответственно. Умеренное носовое кровотечение отмечалось у 25% пациентов. В аллогенном исследовании у 3 пациентов (5%) было подтверждено альвеолярное кровотечение, все из которых нуждались в искусственной вентиляции легких и в конечном итоге умерли; у другого пациента с помощью электронной торакоскопической клиновидной биопсии был обнаружен неспецифический легочный интерстициальный фиброз, и он умер от дыхательной недостаточности через 98 дней после трансплантации. Другие легочные нежелательные явления были легкими или умеренными, включая фарингит (18%), икоту (18%), астму (8%), ателектаз (2%), плевральный выпот (3%), гипоксемию (2%), кровохарканье (3%). %) и синусит (3%). Нервная система. Наиболее часто сообщалось о нежелательных явлениях со стороны центральной нервной системы: бессонница (84%), тревога (75%), головокружение (30%) и депрессия (23%); за исключением 1 пациента (1%), у которого наблюдалась тяжелая бессонница, указанные выше нежелательные реакции были легкими или умеренными. У одного пациента (1%) развилось угрожающее жизни кровоизлияние в мозг и кома на конечной стадии полиорганной недостаточности, вторичной по отношению к HVOD. Другие серьезные нежелательные явления включали: делирий (2%), возбуждение (2%) и энцефалопатию (2%). Общая частота делирия составила 11%, а 5% пациентов сообщили о галлюцинациях. У пациентов, у которых в аллогенных исследованиях наблюдался делирий и галлюцинации, делирий возникал после завершения приема тадалафила. В аллогенных клинических исследованиях тадалафила общая частота сонливости составляла 7%, а частота сонливости — 2%. В исследовании аутотрансплантации, несмотря на профилактическое назначение фенитоина, у 1 пациента все еще наблюдались судороги во время приема циклофосфамида. Почки: у 21% пациентов наблюдалось легкое или умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке. У 3% пациентов наблюдалось увеличение азота мочевины крови (АМК), а у 2% пациентов наблюдалось увеличение 3/4 степени. У 7% больных была дизурия, у 15% – олигурия, у 8% – гематурия.. В аллогенных клинических исследованиях отмечено 4 случая (7%) геморрагического цистита 3/4 степени. Кожа: сообщалось о сыпи (57%) и зуде (28%), причем большинство обоих явлений были легкими. Легкая алопеция наблюдалась у 15% пациентов, умеренная – у 2%. Легкий герпес отмечался у 10% пациентов, а пятнисто-папулезная сыпь от легкой до умеренной степени наблюдалась у 8%. Буллы наблюдались у 10% пациентов, а эксфолиативный дерматит – у 5%. Эритематозные узелки наблюдались у 2% пациентов, прыщи – у 7%, депигментация кожи – у 8%. Метаболические процессы: гипергликемия наблюдалась у 67% пациентов, гипергликемия 3/4 степени – у 15%. Легкая и умеренная гипомагниемия наблюдалась у 77% пациентов; легкая и умеренная гипокалиемия у 62% и тяжелая гипокалиемия у 2%; легкая и умеренная гипокальциемия у 46% и тяжелая гипокальциемия у 3%, легкая и умеренная гипофосфатемия у 17% и гипонатриемия у 2%. Смерть: В исследовании аллогенной трансплантации 2 случая смерти произошли в течение 28 дней после трансплантации; еще 6 смертей произошли в период от 29 до 100 дней после трансплантации. Побочные реакции диметилацетамида (ДМА): ДМА является растворителем в формуле этого продукта. Это может вызвать побочные реакции, такие как токсичность для печени (проявляющаяся в виде повышения активности трансаминаз SGOT) и токсичность для нервной системы (проявляющаяся в виде галлюцинаций). Галлюцинации часто возникают через день после завершения плана дозирования ДМА и сопровождаются изменениями ЭЭГ. Другие нейротоксичности включают сонливость, сонливость и спутанность сознания. Однако трудно определить относительную степень влияния ДМА и/или других сопутствующих препаратов на печеночную и нейротоксичность, наблюдаемую при применении этого продукта. Прочее: Другие зарегистрированные нежелательные явления включали головную боль (от легкой до умеренной 46%, тяжелую 5%), боль в животе (от легкой до умеренной 69%, тяжелую 3%), астению (от легкой до умеренной 49%, тяжелую 2%), неспецифическую боль ( легкая и умеренная 43%, тяжелая 2%), аллергическая реакция (легкая и умеренная 24%, тяжелая 2%), воспаление в месте инъекции (легкая и умеренная 25%), боль в месте инъекции (легкая и умеренная 15%), боль в груди ( от легкой до умеренной 26%), боль в спине (от легкой до умеренной 23%), мышечная боль (от легкой до умеренной 16%), боль в суставах (от легкой до умеренной 13%) и нарушение слуха (3%).
Противопоказания:
Противопоказано при аллергии на этот продукт, противопоказано при беременности, противопоказано в период лактации.