Соторасиб – это таргетный препарат, воздействующий на мутацию KRAS G12C, который в основном применяется для лечения пациентов с солидными опухолями, такими как распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), содержащими эту мутацию. Он необратимо связывается с мутантным белком, ингибируя сигнальные пути роста опухоли. Будучи первым одобренным пероральным таргетным препаратом, воздействующим на мутацию KRAS, он предлагает новый вариант для пациентов, предыдущее лечение которых оказалось неэффективным.

I. Механизм действия и показания
Мутации гена KRAS являются распространенными драйверными мутациями при онкологических заболеваниях, особенно при немелкоклеточном раке легкого (примерно 13%) и колоректальном раке (примерно 3–5%). Ранее таргетное воздействие на белок KRAS было затруднено из-за его гладкой поверхности. Разработка соторасиба позволяет преодолеть эту трудность.

Механизм действия: Соторасиб воздействует на область «переключателя II» мутантного белка KRAS G12C, блокируя его в неактивном состоянии и блокируя последующие сигнальные пути, способствующие развитию рака (например, сигнальный путь MAPK). Показания: Препарат получил ускоренное одобрение FDA в 2021 году для взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией KRAS G12C, у которых была неэффективна как минимум одна предшествующая системная терапия.
II. Клиническая эффективность и безопасность
Данные об эффективности:
Монотерапия: В клиническом исследовании CodeBreaK 100 частота объективных ответов (ЧОО) составила приблизительно 37,1%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 6,8 месяца, а медиана общей выживаемости (ОВ) – 12,5 месяца.
Комбинированная терапия: Изучение возможности комбинированного применения с ингибиторами иммунных контрольных точек или ингибиторами MEK может повысить эффективность препарата. Побочные реакции:
Частые реакции: диарея (31%), тошнота (19%) и нарушение функции печени (повышение уровня АЛТ/АСТ), большинство из которых были 1-2 степени.
Тяжелые реакции: Примерно у 20% пациентов наблюдались побочные реакции 3-4 степени, требующие коррекции дозы или прерывания приема препарата в зависимости от симптомов. III. Меры предосторожности
Генетическое тестирование: Перед применением необходимо подтвердить наличие мутации KRAS G12C с помощью биопсии ткани или жидкой фазы.
Способ применения и дозы: Рекомендуемая доза составляет 960 мг перорально ежедневно, принимать натощак (за 1 час до или 2 часа после еды).
Требования к мониторингу:
Регулярно контролировать функцию печени до и во время лечения. При повышении уровня АЛТ/АСТ до 3 степени или выше лечение следует прекратить.
Обратите внимание на желудочно-кишечные реакции и при необходимости проводите симптоматическую поддерживающую терапию.
IV. Ограничения и направления исследований
Лекарственная резистентность: У некоторых пациентов приобретенная лекарственная резистентность развивается в течение нескольких месяцев после лечения. Механизм может включать вторичные мутации (например, ген KRAS Y96D) или активацию обходных сигнальных путей.
Стратегии оптимизации:
Изучить комбинированные схемы лечения с ингибиторами SHP2, ингибиторами EGFR и другими.
Разработать ингибиторы KRAS нового поколения (например, адаграсиб) для преодоления лекарственной устойчивости. V. Резюме
Сотолациб знаменует собой значительный прорыв в продвижении таргетной терапии KRAS от статуса «не поддающейся лечению» до клинического применения, обеспечивая улучшение выживаемости пациентов с определенными мутациями. Необходимы дальнейшие исследования для дальнейшей оптимизации стратегий дозирования, расширения показаний и поиска более точных решений в отношении лекарственной устойчивости.

Подробнее