Функция и показания: Этот продукт подходит для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) (группа 1 ВОЗ): ●Улучшение легочного сосудистого сопротивления (PVR) у детей с идиопатической или врожденной ЛАГ в возрасте ≥3 лет, что, как ожидается, улучшит физическую нагрузку. емкость. Пациентам детского возраста от 12 лет и старше и младше 18 лет рекомендованы таблетки Бозентана, рекомендуемая доза указана в инструкции к таблеткам Бозентана. ●Для лечения взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) (группа 1 ВОЗ) II-IV функциональной степени ВОЗ для улучшения толерантности к физической нагрузке и уменьшения клинического ухудшения. В исследование эффективности были включены пациенты с ЛАГ II-IV функциональной степени ВОЗ, идиопатической или наследственной этиологии (60%), ЛАГ, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (21%), и ЛАГ, ассоциированной с врожденным пороком сердца с лево-правым сбросом крови (шунт слева направо). 18%). Результаты сравнения биодоступности таблеток диспергируемых Бозентана и таблеток Бозентана у взрослых пациентов показали, что экспозиция таблеток диспергируемых Бозентана была ниже (см. [Фармакокинетика]). Поэтому этот продукт можно применять только у взрослых пациентов, которым нельзя принимать таблетки Бозентан.
Дозировка и администрирование:
Решение о применении этого продукта должен принимать врач, имеющий большой опыт лечения детей с легочной гипертензией и строго контролирующий процесс лечения. При использовании сначала растворите этот продукт в соответствующем количестве воды, а затем дайте жидкость пациенту. Таблица 1: Рекомендации по дозировке для детей (возраст ≤12 лет) Пациенты (возраст ≤12 лет) Начальная 4-недельная и поддерживающая доза (через 4 недели) ≥4–8 кг 16 мг/раз, два раза в день ˃8–16 кг 32 мг/раз , два раза в день ˃16–24 кг 48 мг/раз, два раза в день ˃ 24–40 кг 64 мг/раз, два раза в день ˃ 40 кг 64 мг/раз, два раза в день Пациенты детского возраста (от 12 до 18 лет): Для детям старше 12 лет и до 18 лет рекомендуются таблетки Бозентан. Рекомендуемая доза указана в инструкции по применению таблеток Бозентан. Для детей в возрасте 12 лет и старше, но младше 18 лет и с массой тела <40 кг, которые не могут принимать таблетки бозентана, рекомендуемая начальная и поддерживающая дозы этого продукта составляют 64 мг/раз, один раз утром и вечером. У детей в возрасте 12 лет и старше, но младше 18 лет и с массой тела ≥40 кг, которые не могут принимать таблетки бозентана, рекомендуемая начальная доза этого продукта составляет 64 мг/раз один раз утром и вечером в течение 4 недель, затем путем увеличения до рекомендованной поддерживающей дозы 128 мг/раз однократно утром и вечером. Этот продукт следует положить в ложку и добавить небольшое количество воды, размешать до растворения, а затем проглотить. Больному следует снова добавить в ложку небольшое количество воды и проглотить, чтобы убедиться, что лекарство выпито полностью. Если есть возможность, следует выпить стакан воды, чтобы убедиться, что все лекарство выпито. При необходимости планшет можно разбить по надрезам на поверхности. Зажмите две стороны таблетки большим и указательным пальцами обеих рук надрезом вверх и сломайте таблетку по надрезу (см. рисунок ниже). br>После того, как половина таблетки разломана вручную для использования, оставшуюся часть следует хранить при комнатной температуре и использовать в течение 7 дней. Товар упакован в блистеры с защитой от детей. Извлечение препарата следует производить следующим образом: Разделите перфорацию и снимите оберточную бумагу в направлении стрелки, чтобы вытолкнуть диспергируемые таблетки из блистера. Рекомендуемая дозировка для взрослых пациентов. Этот продукт клинически изучался только у детей. Сравнение биодоступности диспергируемых таблеток бозентана и таблеток бозентана у взрослых пациентов показало, что экспозиция диспергируемых таблеток бозентана была ниже (см. [Фармакокинетика]). Поэтому этот продукт можно применять только у взрослых пациентов, которым нельзя принимать таблетки бозентана. Для взрослых пациентов с массой тела менее 40 кг рекомендуемая начальная и поддерживающая доза этого продукта составляет 64 мг/раз, один раз утром и вечером. У взрослых пациентов с массой тела >40 кг рекомендуемая начальная доза этого продукта составляет 64 мг/раз один раз утром и вечером в течение 4 недель с последующим увеличением до рекомендуемой поддерживающей дозы 128 мг/раз один раз утром и вечером. . Корректировка дозы для пациентов со стойко повышенным уровнем трансаминаз. Уровень трансаминаз в печени необходимо проверять перед началом лечения и проверять ежемесячно в ходе лечения. Если обнаружены повышенные уровни трансаминаз, необходимо изменить планы наблюдения и лечения. В следующей таблице приведены рекомендации по корректировке дозы и рекомендуемому мониторингу для пациентов со стойким повышением уровня трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза во время лечения этим продуктом. Если трансаминазы печени повышены и сопровождаются клиническими симптомами поражения печени (например, анемией, тошнота, рвота, лихорадка, боль в животе, желтуха, летаргия и утомляемость, гриппоподобный синдром (артралгия, миалгия, лихорадка)) или повышение уровня билирубина в ≥2 раза по сравнению с верхней границей нормы, препарат следует прекратить и этот продукт нельзя применять повторно назначено. Таблица 2. Корректировка дозы и мониторинг уровней АЛТ/АСТ у пациентов со стойким повышением уровня трансаминаз, >3 раз превышающим верхний предел нормы. Рекомендации по корректировке дозы и мониторингу >3 и ≤5×ВГН. Для подтверждения необходимо еще раз провести исследование функции печени; в случае подтверждения следует уменьшить суточную дозу или отменить препарат, а уровень трансаминаз следует контролировать не реже одного раза в 2 недели. Если уровень трансаминаз возвращается к уровню, наблюдавшемуся до лечения, прием препарата можно продолжить или возобновить при необходимости. >5 и ≤8×ВГН. Для подтверждения необходимо повторно провести функциональный тест печени; в случае подтверждения следует прекратить прием препарата и контролировать уровень трансаминаз не реже одного раза в 2 недели. Как только уровень трансаминаз вернется к уровню, наблюдавшемуся до лечения, можно рассмотреть возможность повторного введения препарата. Прием >8×ВГН необходимо прекратить и не возобновлять. Возобновление приема: возобновление приема следует рассматривать только в том случае, если потенциальная польза от использования этого продукта перевешивает потенциальные риски и трансаминазы возвращаются к уровням, наблюдавшимся до лечения. Возобновление приема следует начинать с начальной дозы, а уровень трансаминаз необходимо проверить в течение 3 дней после возобновления приема и снова через 2 недели, а затем контролировать в соответствии с приведенными выше рекомендациями. Применение у пациентов с поражением печени перед лечением. Этот продукт должен быть противопоказан пациентам с умеренным и тяжелым поражением печени, а для пациентов с легким поражением печени коррекция дозы не требуется. (См. [Противопоказания], [Меры предосторожности], [Фармакокинетика]). Применение у пациентов с почечной недостаточностью перед лечением. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Для пациентов, находящихся на диализе, коррекции дозы не требуется. Комбинированное применение с ритонавиром Комбинированное применение этого продукта у пациентов, принимающих ритонавир: Пациентам, которые получали ритонавир в течение не менее 10 дней, начните принимать этот продукт в рекомендуемой начальной дозе один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости пациента. . Пациенты, принимающие этот продукт в сочетании с ритонавиром: прием препарата следует прекратить как минимум за 36 часов до начала приема ритонавира. По крайней мере, через 10 дней приема ритонавира возобновите прием бозентана в рекомендуемой начальной дозе один раз в день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости пациента. Пропущенная доза Если пропущена доза бозентана во время запланированного приема, не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Пациентам следует принимать бозентан в следующей запланированной дозе. Прекращение лечения. Опыт резкой отмены бозентана в рекомендуемой дозе у пациентов с легочной артериальной гипертензией отсутствует. Однако во избежание внезапного клинического ухудшения при прекращении других методов лечения того же заболевания следует тщательно наблюдать за пациентами и рассматривать возможность постепенного снижения дозы (снижение дозы до половины за 3–7 дней до прекращения лечения). Мониторинг заболевания должен быть усилен в период прекращения лечения.

Неблагоприятные реакции:
В 20 плацебо-контролируемых исследованиях пациенты получали бозентан по различным показаниям. Всего 2486 пациентов получали бозентан (суточная доза 100–2000 мг), а 1838 пациентов получали плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 45 недель. Побочные реакции определяются как явления, частота возникновения которых составляет не менее 1% в группе лечения бозентаном и частота встречаемости на 0,5% выше, чем в группе плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль (11,5%), отеки/задержка жидкости (13,2%), отклонения от нормы показателей функции печени (10,9%) и анемия/снижение гемоглобина (9,9%). Лечение бозентаном связано с дозозависимым увеличением активности печеночных трансаминаз и снижением концентрации гемоглобина (см. [Меры предосторожности]). Побочные реакции/неожиданные эффекты в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана ранжированы по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); иногда (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Внутри каждой группы частоты побочные реакции ранжируются от высокой до низкой степени тяжести. Разница в частоте побочных реакций между общим набором данных и утвержденными показаниями не была клинически значимой. Таблица 3: Данные о побочных реакциях бозентана в 20 плацебо-контролируемых исследованиях и постмаркетинговом опыте Класс системы органов Частота Побочные реакции Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Анемия, снижение гемоглобина (см. [Меры предосторожности]) Неизвестно Анемия или снижение гемоглобина, требующее эритроцитов переливание крови 1 Нечасто Тромбоцитопения 1 Нечасто Нейтропения, лейкопения 1 Нарушения со стороны иммунной системы Часто Реакции гиперчувствительности (включая дерматит, зуд, сыпь) 2 Редко Аллергические реакции и/или ангионевротический отек 1 Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль 3 Часто Синкопе 1, 4 Нарушения со стороны глаз Неизвестно Затуманивание зрения 1 Нарушения со стороны сердца Часто Сердцебиение 1,4 Сосудистые нарушения Часто Приливы крови Часто Гипотензия 1,4 Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Часто Заложенность носа 1 Желудочно-кишечные расстройства Часто Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диарея Гепатобилиарные расстройства Очень часто Отклонения от нормы в результатах проб функции печени (см. [Меры предосторожности] ) Иногда повышение уровня аминотрансфераз, связанное с гепатитом (включая потенциальное обострение гепатита) и/или желтухой 1 (см. [Меры предосторожности]) Редко Цирроз печени, печеночная недостаточность 1 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Эритема Системные заболевания и состояния в месте нанесения Очень часто Отек, задержка жидкости 51 Данные получены в результате постмаркетингового опыта, частота основана на статистическом моделировании данных плацебо-контролируемых клинических исследований. 2 Частота реакций гиперчувствительности составила 9,9% и 9,1% в группе, принимавшей бозентан, и в группе, принимавшей плацебо, соответственно. 3 Частота головной боли составила 11,5% и 9,8% в группе, принимавшей бозентан, и в группе, принимавшей плацебо, соответственно. 4 Этот тип побочных реакций может быть связан с основным заболеванием. 5 Частота возникновения отеков или задержки жидкости составила 13,2% и 10,9% в группе, принимавшей бозентан, и в группе, принимавшей плацебо, соответственно. После запуска бозентана были зарегистрированы редкие случаи необъяснимого цирроза печени после длительного лечения бозентаном у пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями и которые принимали несколько лекарств. Также были редкие сообщения о печеночной недостаточности. Эти случаи иллюстрируют важность строгого ежемесячного мониторинга функции печени во время лечения бозентаном. Применение в педиатрии: неконтролируемые исследования у педиатрических пациентов. Профиль безопасности таблеток бозентана у педиатрических пациентов (BREATHE-3: n=19, средний возраст 10 лет [диапазон 3–15 лет], 2 мг/кг два раза в день, открытое исследование ; продолжительность лечения 12 недель) была аналогична результатам у взрослых пациентов с ЛАГ в базовом исследовании. В исследовании BREATHE-3 наиболее частыми побочными реакциями были приливы (21%).,головная боль и отклонения от нормы показателей функции печени (по 16%). На основании объединенного анализа неконтролируемых исследований у педиатрических пациентов с ЛАГ 100 пациентов получали диспергируемые таблетки бозентана 32 мг (FUTURE1/2, FUTURE3/расширенное исследование), 2 мг/кг два раза в день (n=33), 2 мг/сут. кг три раза в день (n=31) или 4 мг/кг два раза в день (n=36). На момент включения 6 пациентов были в возрасте от 3 месяцев до 1 года, 15 — от 1 до 2 лет и 79 — от 2 до 12 лет. Средняя продолжительность лечения составила 71,8 недели (диапазон 0,4–258 недель). Этот объединенный анализ неконтролируемых исследований у педиатрических пациентов с ЛАГ показал, что профиль безопасности был аналогичен таковому у взрослых пациентов с ЛАГ в основных исследованиях, за исключением инфекций, о которых чаще сообщалось у педиатрических пациентов, чем у взрослых (69,0% против 41,3%). Разница в частоте инфицирования может быть частично обусловлена ​​более длительным медианным периодом лечения у педиатрической популяции пациентов (медиана 71,8 недели) по сравнению со взрослой популяцией пациентов (медиана 17,4 недели). Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекция верхних дыхательных путей (25%), легочная гипертензия (20%), назофарингит (17%), лихорадка (15%), рвота (13%), бронхит (10%), боль в животе (10%). %) и диарея (10%). Никаких существенных различий в частоте нежелательных явлений между пациентами старше и младше 2 лет не наблюдалось, но это было основано только на 21 ребенке в возрасте до 2 лет, включая 6 детей в возрасте от 3 месяцев до 1 года. Нарушения функции печени и анемия/снижение гемоглобина встречались у 9% и 5% соответственно. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (FUTURE-4) у пациентов с персистирующей легочной гипертензией новорожденных (PPHN) 13 новорожденных получали диспергируемые таблетки бозентана по 2 мг/кг два раза в день (8 получали плацебо). Средняя продолжительность лечения бозентаном или плацебо составила 4,5 дня (диапазон 0,5–10 дней) и 4,0 дня (диапазон 2,5–6,5 дней) соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших бозентан и плацебо, были анемия или снижение гемоглобина (7 и 2 случая), генерализованные отеки (3 и 0 случаев) и рвота (2 и 0 случаев) соответственно. Аномальные результаты лабораторных анализов. Аномальные результаты функциональных тестов печени. В клинических программах дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз обычно происходит в течение первых 26 недель после начала лечения, обычно прогрессирует постепенно и в большинстве случаев протекает бессимптомно. Механизм этого типа нежелательной реакции неясен. Когда пациент сохраняет исходную дозу или снижает дозу, повышение уровня трансаминаз можно обратить вспять. Однако лечение бозентаном, возможно, придется прервать или прекратить (см. [Меры предосторожности]). После объединения данных 20 плацебо-контролируемых исследований было установлено, что доля пациентов с увеличением трансаминаз печени в ≥3 раза превышает верхнюю границу нормы в группе лечения бозентаном и группе лечения плацебо составила 11,2% и 2,4% соответственно. а доля ≥8-кратного верхнего предела нормы составила 3,6% и 0,4% соответственно. Доля пациентов с повышенным уровнем трансаминаз и билирубина (≥2 раз выше верхней границы нормы) без признаков обструкции желчных протоков в группе, принимавшей бозентан, и в группе, принимавшей плацебо, составила 0,2% (5 случаев) и 0,3% (6 случаев). ), соответственно. В объединенном анализе 100 неконтролируемых исследований педиатрических пациентов с ЛАГ, таких как исследования FUTURE1/2 и FUTURE3/Extension, повышение активности печеночных трансаминаз ≥3xULN наблюдалось у 2% пациентов. В исследование FUTURE-4 были включены 13 новорожденных пациентов с ПГН, принимавшие бозентан в дозе 2 мг/кг два раза в день в течение не более 10 дней (диапазон 0,5–10,0 дней). Во время лечения не наблюдалось случаев повышения уровня печеночных трансаминаз ≥3xULN, но в одном случае через 3 дня после окончания лечения бозентаном развился гепатит. Гемоглобин. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов доля концентраций гемоглобина, которые снизились от исходного уровня до уровня менее 10 г/дл, составила 8,0% и 3,9% в группе, принимавшей бозентан, и в группе, принимавшей плацебо, соответственно (см. [Меры предосторожности]). ). В объединенном анализе неконтролируемых исследований 100 педиатрических пациентов с ЛАГ, включая FUTURE1/2 и FUTURE3/Extended Studies, у 10,0% пациентов наблюдалось снижение концентрации гемоглобина от исходного уровня до уровня ниже 10 г/дл. Ни у одного пациента не наблюдалось снижения ниже 8 г/дл. В исследовании FUTURE-4 у 6 из 13 новорожденных пациентов с ППГН, получавших бозентан, наблюдалось снижение уровня гемоглобина от нормального диапазона в начале лечения до уровня ниже нижней границы нормального диапазона во время лечения. Противопоказания: Этот продукт противопоказан следующим пациентам: • Те, у кого аллергия на бозентан и любой из его компонентов; • Беременные женщины или женщины детородного возраста, не принявшие адекватных мер контрацепции (используя как минимум 2 надежных метода контрацепции). У животных сообщалось о пороках развития плода; •